Introducción a la Inmunología

Inmunidad: Capacidad de los hospedadores de resistir la infección. Conlleva a interacciones de distintas células y de sus productos para defenderse.

El entorno contiene una enorme variedad de agentes infecciosos (virus, bacterias, hongos, protozoos y parásitos pluricelulares). Todos ellos pueden provocar enfermedades y, si se multiplican sin control, pueden producir la muerte del organismo huésped. Son denominados antígenos y pueden ser una molécula presente en la superficie del agente patógeno o una toxina producida por el mismo.

La mayoría de las infecciones que se contraen son de corta duración y apenas dejan secuelas. Esto se debe a la acción del sistema inmunitario, que es el que combate a dichos agentes infecciosos.

Como los microorganismos se presentan de formas muy diversas, es necesaria una gran variedad de respuestas inmunitarias para poder enfrentarse a todas ellos.

En primer lugar se encuentran las defensas externas del organismo, que constituyen eficaces barreras frente a la mayoría de los microorganismos:

- Piel: barrera física
- Lágrimas: lisozima
- Estómago: ácidos gástricos
- Nariz: vellos nasales atrapan partículas en el aire

Sin embargo, hay microorganismos que pueden acceder al organismo, como por ejemplo, los que penetran directamente al torrente circulatorio.

La eficacia de la respuesta inmune depende en gran medida del lugar donde se haya producido la infección y el tipo de agente patógeno implicado. La primera gran diferencia es la que existe entre los patógenos que invaden las células huésped y los que no son capaces de hacerlo:

- Todos los virus y algunas bacterias y protozoos se reproducen en el interior de las células huésped, por lo que el sistema inmune debe de reconocer y destruir dichas células infectadas para erradicar la infección.

- Muchas bacterias y todos los parásitos superiores viven en los tejidos, líquidos corporales o en otros espacios extracelulares, por lo que la respuesta inmune es diferente.


Inmunidad adaptativa e innata:

La primera fase de cualquier respuesta inmune consiste en le reconocimiento del patógeno, para poder iniciar después una reacción destinada a eliminarlo. A grandes rasgos, las respuestas inmunes se pueden dividir en dos categorías:

- Respuesta inmune innata (inespecífica)

- Respuesta inmune adaptativa (especificidad y memoria)

La diferencia más importante que existe entre ambos tipos de respuesta es que las respuestas adaptativas presentan una alta especificidad.

Además las respuestas innatas no se modifican tras la exposición repetida a un determinado agente infeccioso, mientras que la intensidad de las respuestas adaptativas aumenta al ir aumentando el número de exposiciones del mismo agente patógeno: el sistema inmune adaptativo “recuerda” al agente infeccioso y es capaz de impedir que provoque una enfermedad (sarampión).

Las células que participan en las respuestas inmunes son los leucocitos o glóbulos blancos, entre loe que se distinguen distintos tipos:

- Células fagocíticas: sus sistemas de reconocimiento son primitivos y poco específicos, pero le permite unirse a una amplia variedad de productos microbianos, estos son los mediadores de las respuestas innatas. (macrófagos, neutrófilos y monocitos)

- Linfocitos: combaten los patógenos extracelulares y a sus productos mediante la producción de anticuerpos. Son los mediadores de las respuestas adaptativas.

Existen también una serie de interacciones importantes entre fagocitos y linfocitos.


CÉLULAS Y ÓRGANOS DEL SISTEMA INMUNE:

El sistema inmune de los vertebrados superiores está compuesto por una variedad de células morfológica y funcionalmente diferentes, que se diferencian a partir de células primordiales pluripotenciales. Todos estos tipos celulares ejercen funciones diferentes, interaccionando constantemente entre sí.

Estas interacciones pueden estar mediadas por contacto físico o a través de factores solubles que ejercen su función en células con receptores específicos.

Las células que forman el sistema inmune se organizan a su vez en tejidos y órganos, estructuras que reciben el nombre genérico de sistema linfoide. Los tejidos y órganos linfoides se pueden dividir en:

- Primarios o centrales: son los lugares de la linfopoyesis

- Secundarios o periféricos: periféricos son los lugares de interacción entre las distintas células y tienen como misión proveer un ambiente favorable para que se desencadenen las respuestas inmunológicas.

Las células del sistema inmune:

Todas las células del sistema inmune provienen de células madre pluripotenciales o stem cells. Del hígado embrionario surge la médula ósea, allí existen stem cells que dan lugar a todas las células. Las células stem de la médula ósea siguen dos líneas fundamentales de diferenciación:

- Linaje mieloide,
- Linaje linfoide.

Del progenitor mieloide o promielocito derivan los eritrocitos y las células de inflamación, este último grupo se subdivide en:

- Megacariocitos: que van a originar las plaquetas
- Mastocitos
- Granulocitos
- Fagocitos

Del progenitor linfoide derivan:

- Algunas células dendríticas
- Linfocitos B
- Linfocitos T (tanto cooperadores Th, como citotóxicos Tc
- Linfocitos NK

Células:

Granulocitos: Neutrófilo o Polimorfonuclear: presentan núcleo multilobulado, con aparato de golgi poco desarrollado y gránulos primarios y secundarios además de gránulos de glucógeno.

Eosinófilos: su núcleo es, normalmente, bilobulado. Presenta un aparato de golgi poco desarrollado y gránulos con centro cristalino.

Basófilos: núcleo con lobulaciones suaves.Tiene gránulos primarios, otros con cristaloides y estructuras lamelares concéntricas y gránulos pequeños con glucógeno. Su aparato de golgi está poco desarrollado. Diámetro 10 μm.

Mastocitos: Durante un tiempo se creyó que mastocitos y basófilos eran el mismo tipo de células (la primera en tejidos y la segunda en la sangre). Hoy se sabe que son dos estirpes celulares diferentes con funciones muy similares: liberación de mediadores inflamatorios (en tejidos o en sangre, respectivamente).

Los mastocitos tienen un núcleo sencillo, se encuentran en tejido conectivo y mucosas, diámetro de 30 μm, sin gránulos de glucógeno y con pocos gránulos.

Plaquetas: Son células anucleadas que derivan del megacariocito, por fragmentación. Presentan grandes vacuolas y gránulos (de glucógeno entre otros) .En su citoplasma hay microtúbulos concentrados en la zona exterior.

Monocitos y Macrófagos: El macrófago pueden tener forma y función diferentes según el tejido en el que se encuentren, además de recibir distintos nombres:

- Monocito al macrófago en sangre,
- Histiocito al macrófago en los tejidos,
- Osteoclasto al macrófago en los huesos ,
- Microglía a los macrófagos del tejido nervioso.
- Célula de Kupffer: macrófagos del hígado

Funciones:

1) fagocitan y digieren patógenos
2) avisan mediante factores solubles a otras células para ayuden con la infección

Presentan un núcleo simple o ligeramente lobulado. En el macrófago existen vacuolas fagocíticas, lisosomas.

Linfocitos: Los linfocitos T y B, cuando no están activados presentan un gran núcleo simple rodeado por una aureola de citoplasma (en anillo), aparato de golgi pequeño y pocos gránulos. Además tiene gran número de ribosomas libres.

Los linfocitos son las únicas células capaces de reconocer específicamente a los agentes patógenos. Hay dos tipos: Linfocitos B y Linfocitos T.

Todos los linfocitos proceden de las células madre de médula ósea, pero los linfocitos T maduran en el timo, mientras que los linfocitos B maduran en la propia médula ósea.

Linfocitos T:

Hay varios tipos, cada uno de los cuales ejerce diferentes funciones. Uno de los grupos interacciona con los linfocitos B y promueve su multiplicación, diferenciación y síntesis de anticuerpos.

Otro grupo interacciona con los fagocitos mononucleares, ayudándoles a destruir los patógenos intracelulares. Estas se denominan células T colaboradoras o TH (T-helper).

Un tercer grupo se encarga de destruir las células del huésped infectadas por virus u otros agentes patógenos intracelulares. Este proceso se denomina citotoxicidad por lo que estas células se denominan células T citotóxicas o TC.

En cualquiera de los tres casos, la célula tiene que reconocer al antígeno para activarse. Para ello utilizan un receptor específico el TCR (T-cell receptor o receptor de células T)

Linfocitos B:

Los linfocitos B, al activarse deben sintetizar Inmunoglobulinas (anticuerpos); sufren una diferenciación final a Células Plasmáticas. Para una síntesis activa de proteínas, su RER y AG ocupan gran parte del contenido celular y su núcleo pasa a ocupar menos espacio y presenta una estructura en rueda de carro.

Linfocitos NK: También llamados Linfocitos grandes granulares (LGL), tienen un núcleo simple, con un aparato de golgi mediano y gran profusión de gránulos (para su función lítica) en el citoplasma.

Los tejidos del Sistema Linfoide: Los órganos linfoides se pueden clasificar en:

- Organos linfoides primarios o centrales

- Secundarios o periféricos

En los órganos linfoides primarios es donde se produce la diferenciación de linfocitos (linfopoyesis) T y B. La de linfocitos B ocurre en hígado fetal y médula ósea. La de linfocitos T sucede en el timo.

En los órganos linfoides secundarios se presentan los antígenos y se monta la respuesta inmune específica (ganglios linfáticos, bazo, MALT [tejido linfoide asociado a mucosas])

Los conductos linfáticos se distribuyen por todo el organismo, llegan a todas las zonas y tienen cadenas de ganglios intercalados. Destacan las cadenas ganglionares localizadas en la zona inguinal, axilar y amigdalar. El punto de conexión entre vasos linfáticos y vasos sanguíneos es el llamado Ducto (o conducto) torácico: la linfa se vuelca en la vena subclavia.

Órganos Linfoides Primarios.

a) Médula Ósea: La médula ósea está formada por islotes de células hematopoyéticas situados en el interior de los huesos. Todas las células del sistema inmune se originan a partir de las células hematopoyéticas primordiales pluripotentes (células stem) de la médula ósea a través de los linajes mieloide y linfoide.

Durante la edad fetal estas funciones se realizan por el hígado, que abandona esta actividad después del nacimiento. Además, la médula ósea actúa como órgano linfoide secundario (diferenciación final de células B a células plasmáticas).

b) Timo: Los precursores de los Linfocitos T llegan por vía arterial llegan a la corteza y a través de los capilares pasan a la médula. De la médula salen por los capilares venosos. Los linfocitos se diferencian en el trayecto de la corteza a la médula.

Órganos Linfoides secundarios:

a) Ganglio Linfático Presenta dos vías; las de entrada son conductos linfáticos aferentes, venas postcapilares y arterias postcapilares. La de salida es un conducto linfático eferente.
Existen tres zonas estructuralmente distinguibles:

- corteza: en esta zona existen células B y folículos linfoides. Estos folículos pueden ser primarios (presentan células B en reposo) o secundarios (presentan centros germinales con Linfocitos B activados tras la presentación de antígenos)

- paracorteza: muy rica en linfocitos T

- médula: en esta zona se encuentran los linfocitos maduros que están listos para salir del ganglio.

b) Bazo: En la pulpa blanca se realiza la presentación de antígenos. Los linfocitos llegan por la arteria esplénica y capilares arteriales y salen por las venas y vasos linfáticos eferentes. En la pulpa blanca existen folículos linfoides.

c) Tejido Linfoide Asociado a Mucosas (MALT): Son agrupaciones de tejido linfoide no encapsulado, situado en la lámina propia y áreas submucosas de los tractos gastro-intestinal (GALT), respiratorio (BALT) y tracto génito-urinario. Tiene particular interés (dada su extensión) el tejido asociado a la mucosa gastro-intestinal o GALT.

En las microvellosidades de los enterocitos existen redes capilares y vénulas además de un conducto linfático que recibe el nombre de “lacteal”. Los linfocitos están dispersos (tejido difuso) en todo el tejido, salvo en las placas de Peyer, donde existen folículos linfoides no encapsulados pero que aparecen agrupados.

FUNCIONES Y GESTIÓN DE RECEPTORES PARA ANTÍGENOS:

A parte de fagocitar, los macrófagos inician la respuesta inmune y los neutrófilos fagocitan en respuesta a señales (complemento y anticuerpos). Durante la Fagocitosis se forman fagosomas y al fusionarse con lisosomas se lisa la bacteria. Los eosinófilos pueden llegar a fagocitar aunque su función principal es la respuesta frente a parásitos: los gránulos del eosinófilo les exocita y las sustancias liberadas (toxinas) atacan al parásito.

Exocitosis e inflamación: los mastocitos y basófilos reconocen patógenos concretos y liberan sus gránulos al medio, provocando reacciones de hipersensibilidad. En sus gránulos, se encuentran grandes cantidades de mediadores inflamatorios preformados provocando:

a. vasodilatación

b. quimiotáxis

c. edema (hinchazón)

d. extravasación de células al tejido.

Uno de los componentes de los gránulos provoca quimiotáxis, son las quimiocinas. Su concentración disminuye progresivamente al alejarse del foco de liberación y atraen a macrófagos, leucocitos y mastocitos. Para realizar sus funciones, estas células presentan una serie de receptores en su superficie celular:

a) Algunos reconocen estructuras del propio patógeno: existen en células de la inmunidad natural, fagocitos, dendrocitos e inflamocitos. Incluyen receptores que reconocen estas sustancias directamente en la superficie de los patógenos.

b) Otros reconocen patógenos opsonizados por proteínas del sistema inmune: como las Inmunoglobulinas (FcR) o fragmentos de activación del sistema de complemento (CR). Estos receptores están presentes en células de la inmunidad innata (fagocitos, dendrocitos, inflamocitos, linfocitos NK) y de la inmunidad adaptativa (Linfocitos B).

c) Receptores de linfocitos NK: NKPR1 (receptor de lisis) reconoce azúcares en la superficie de otras células.

d) Receptores específicos de linfocitos T y B: los linfocitos T presentan el TcR y los linfocitos B presentan el BcR. Estos receptores reconocen el patógeno en pequeños péptidos. Además, los linfocitos T pueden ser de dos tipos: cooperadores (Th) o citotóxicos (Tc), según su función. En cada caso presentan un co-rreceptor diferente: CD4 y CD8


INMUNIDAD INESPECÍFICA:

Los patógenos pueden romper los mecanismos de defensa físicos y químicos del hospedador, por lo que es capaz de llegar a tejidos y producir la infección. La respuesta inmune actúa entonces como defensa, esta puede ser inespecífica o específica (humoral o celular).

En este tipo de respuesta, la célula que se halla involucrada en este primer contacto es el fagocito, cuya función principal es ingerir y destruir los patógenos. En este proceso algunos fagocitos actúan como células presentadoras de antígenos y generan péptidos antigénicos que activan la respuesta inmune.

Acción fagocítica:

Generalmente los fagocitos son móviles y se mueven por movimiento ameboide, a mayoría poseen inclusiones granulares denominados lisosomas que contienen sustancias bactericidas como peróxido de hidrógeno, lisozima, proteasas, fosfatasas, nucleasas y lipasas.

Los fagocitos funcionan mejor cuando pueden atrapar un patógeno sobre una superficie como la pared de un vaso sanguíneo o un coágulo de fibrina. Después de adherirse a la célula, la membrana citoplasmática del fagocito se invagina e ingiere la célula extraña, se forma un fagosoma. El fagosoma se fusiona con los lisosomas formando una vesícula llamada fagolisosoma. Las sustancias tóxicas y las enzimas que existen en el interior del fagolisosoma son capaces, por lo general, de destruir y digerir el microorganismo ingerido.

Un grupo de fagocitos los neutrófilos o polimorfonucleares son células muy móviles que contienen muchos lisosomas, son los más predominantes en la circulación sanguínea y la médula ósea y en un foco infeccioso aumentan en gran número, por lo que son indicadores de una infección activa. Son atraídas mediante quimiotaxis positiva (compuesto químicos que atraen) por bacterias y componentes celulares.

Los macrófagos y monocitos son otros grupos de células fagocíticas. Los macrófagos son más grandes que los monocitos y se encuentran en el tejido linfoide y en el bazo, mientras que los monocitos predominan en la sangre y la linfa. La importancia de los macrófagos a parte de ser células fagocíticas, son importantes células presentadoras de antígenos, los linfocitos T reconocen los antígenos que han sido parcialmente degradados por los macrófagos, es así como se inicia la respuesta inmune específica.

Fracaso fagocítico:

En algunos casos, los patógenos han desarrollado mecanismos para neutralizar los efectos de los productos tóxicos fagocíticos y así evitan la fagocitosis. Por ejemplo, Mycobacterium tuberculosis crece y persiste dentro de las células fagocíticas.

Algunos patógenos intracelulares producen proteínas llamadas leucocidinas que destruye a los fagocitos, en este caso el patógeno no es destruido una vez iingerido, lo que sucede es que destruye al fagocito y queda libre. Los principales productores de leucocidinas son Staphylococcus aureus y Streptococcus pyogenes. Los fagocitos destruídos constituyen la mayoría del material del pus.

Otra defensa microbiana contra los fagocitos es la cápsula bacteriana ya que las hace más resistentes a la fagocitosis, de alguna manera la cápsula impide la adherencia del fagocito a la célula bacteriana. Los anticuerpos contra las cápsulas u otras moléculas de superficie revierten el efecto protector de estos mecanismos de defensa bacterianos y estimulan la fagocitosis, este proceso se conoce con el nombre de opsonización.

INMUNIDAD ESPECÍFICA:

El proceso inicia con lo mencionado anteriormente, los fagocitos como los macrófagos ingieren los patógenos y presentan antígenos peptídicos parcialmente degradados a los linfocitos T que reconocen el péptido con su receptor específico TCR localizado en su superficie. Este reconocimiento es de forma muy específica y siempre con un único péptido antigénico.

La respuesta se divide:

- Células TC (citotóxicas) directamente atacan a las células que presentan péptidos en su superficie.

- Células TH1 (colaboradoras) secretan citocinas y actúan indirectamente promoviendo la destrucción de otras células.

- Otro tipo de células colaboradoras TH2 interaccionan con los linfocitos B para que se de la producción de inmunoglobulinas o anticuerpos. Cada célula B produce un único anticuerpo, estos son proteínas solubles que interaccionan específicamente con el antígeno en la circulación sanguínea o en otros fluidos corporales, para neutralizar o destruir el antígeno.

Por estas razones la inmunidad específica se clasifica en dos categorías:

- Inmunidad celular (destrucción de parásitos intracelulares)

- Inmunidad humoral (virus o bacterias en sangre o linfa y toxinas)

La inmunidad específica además tiene como propiedades:

- Especificidad: Las células del sistema inmune reconocen los antígenos por interacción directa. Los receptores son específicos para un único antígeno.

- Memoria: Una vez que el sistema inmune produce un tipo específico de anticuerpo o de célula T activada, la posterior exposición al mismo microorganismo origina la rápida producción de grandes cantidades del mismo anticuerpo o cantidades muy importantes de células T que reaccionan con ese patógeno y los destruyen. Esta capacidad es conocida como memoria inmunológica.

La memoria permite al hospedador resistir a los patógenos con los que ya ha tenido contacto. Se ha aprovechado este principio en el proceso de vacunación.

- Tolerancia: Es la incapacidad para ordenar una respuesta inmune contra determinados antígenos. Esto se debe a que ciertas moléculas del hospedador son antígenos potenciales. Sin embargo, el sistema inmune aprende a no reconocer antígenos propios.

ANTICUERPOS E INMUNIDAD:

Anticuerpos (Inmunoglobulinas):

Los anticuerpos son moléculas proteicas capaces de combinarse con determinantes antigénicos o epitopos. Un epitopo es un sitio específico en la molécula o antígeno en donde el anticuerpo es capaz de unirse. Desde el punto de vista químico estas secciones corresponden a los azúcares, aminoácidos y grupos orgánicos.

Se hallan presentes en el suero y otros líquidos corporales como en las secreciones gástricas y en la leche materna. El suero que contiene anticuerpos específicos se denomina antisuero.

Las inmunoglobulinas (Ig) pueden dividirse en 5 clases diferentes basándose en sus propiedades físicas, químicas e inmunológicas:

- IgG
- IgA
- IgM
- IgD
- IgE

En la mayoría de los seres humanos la IgG supone el 80% del suero. Cada clase ejerce diferentes funciones:

- IgG: Es la más abundante, consiste en una molécula tertacatenaria (4 cadenas peptídicas). Se encuentran ampliamente distribuídas en los compartimentos intra y extravasculares y son las únicas que presentan actividad frente a las toxinas.

Las IgG procedentes de la madre confieren inmunidad al neonato, esto debido a que son las únicas capaces de traspasar la placenta.

- IgM: Supone aproximadamente el 10% de las inmunoglobulinas totales. Es un pentámero de la estructura tetracatenaria. Se encuentra confinada al espacio intravascular y es el anticuerpo que participa en respuestas frente a microorganismos infecciosos antigénicamente complejos.

- IgA: En los seres humanos más del 80% de ellas se encuentran como un monómero de la unidad tetracatenaria básica, pero en la mayoría de los mamíferos se presentan en forma de dímeros.

Son predominantes en las secreciones seromucosas como la saliva, calostro, leche, secreciones traqueobrinqueles y genitourinarias.

- IgD: Abundante en la membrana de muchas células B. No se sabe cuál es su función biológica, pero se cree que puede desempeñar un papel en la diferenciación de los linfocitos.

- IgE: Se encuentran en una cantidad muy pequeña en el suero, se encuentran en la superficie de los basófilos y mastocitos y sensibiliza a las células de algunas mucosas como la conjuntiva, nasal y bronquial. Es por esto que se ha asociado a enfermedades alérgicas.

Estructura de los anticuerpos:

El modelo básico es tetracatenario, conformado por:

- 2 cadenas pesadas (mayor tamaño)
- 2 cadenas ligeras

Estas se encuentran unidas entre sí mediante enlaces covalentes y no covalentes. Todas las cadenas ligeras contienen dos dominios:

- 1 variable
- 1 constante

Las cadenas pesadas tienen:

- 3 dominios constantes y
- 1 variable

Las IgG, IgA e IgD siguen esta disposición. En las IgM e IgE hay 4 dominios constantes y 1 variable. La región variable es la que se une al antígeno.

Producción de anticuerpos:

Interacción entre células T y B: La célula B procesa un antígeno y lo presenta a la célula T que lo reconoce con su receptor TCR. Las células T se activan y estimulan a las células B para la producción de anticuerpos frente a ese antígeno.
Sucede una serie de eventos:

1. Las células B son expuestas al antígeno.

2. Las células B se multiplican y se diferencian para formar células plasmáticas y células de memoria.

3. Las células plasmáticas son de vida corta (menos de 1 semana), pero producen grandes cantidades de IgM en la respuesta primaria de anticuerpos.

4. Las células de memoria son células de vida muy larga y pueden vivir años. Tras la exposición inicial al antígeno, son estas células las que necesitan la ayuda de las células T, se convierten en células plasmáticas y secretan IgG. Su concentración aumenta rápidamente de 10 a 100 veces más del nivel de la primera respuesta. Esta respuesta se conoce como respuesta secundaria de anticuerpos.

5. Con el tiempo vuelven a disminuir.

INMUNOPATOLOGÍA:

El Sistema Inmune representa una ventaja incuestionable, no cabe duda que las anomalías de cualquiera de sus componentes aumentan el riesgo de que el individuo contraiga infecciones. Está claro que el Sistema Inmune se ha desarrollado debido a una intensa presión evolutiva por parte de los organismos infecciosos, sin embargo, hay ocasiones en las que el propio sistema inmune es el causante de enfermedades o de consecuencias no deseables. Los fallos en el sistema inmune pueden ser de tres tipos:

Reacciones inadecuadas frente autoantígenos: Autoinmunidad

En condiciones normales, el sistema inmune reconoce a todos los antígenos ajenos y reacciona frente a ellos, mientras que los tejidos propios del organismo son respetados. Cuando el sistema inmune pierde la capacidad de respetar estos antígenos propios se produce una enfermedad autoinmune.

Ejemplos de estas enfermedades: Artritis reumatoide, anemia perniciosa, tiroiditis de Hashimoto.

Respuesta inmune ineficaz: Inmunodeficiencia

Si existe un defecto de cualquiera de los elementos del sistema inmune, el individuo puede no ser capaz de combatir adecuadamente las infecciones. Algunos son defectos hereditarios que se manifiestan poco después del nacimiento, mientras que otros, como el Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), aparecen posteriormente.

Respuesta inmunitaria exagerada: Hipersensibilidad

En algunas ocasiones, las reacciones inmunitarias son desproporcionadas con respecto al daño que es provocado. El sistema inmune desencadena una respuesta exagerada.